Prof. Dr. Thomas Werfel (Projektleiter) | Prof. Dr. Jochen Hühn, Dr. Lennart Rösner, Dr. Stephan Traidl (Co-Betreuer)

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie

Untersuchung von Risikofaktoren für Eczema herpeticatum mithilfe der RESIST HSV/AD-Kohorte

Die humanen Herpes simplex Viren Typ 1 (HSV-1) verursachen Krankheiten, die von oralen und genitalen Läsionen bis hin zu lebensbedrohlicher Enzephalitis, Meningitis und disseminierten Infektionen reichen. Eine Untergruppe von Patient:innen mit atopischer Dermatitis (AD), eine der häufigsten chronisch entzündlichen Hauterkrankung, die mit Th2-polarisierten entzündlichen und pruriginösen Hautläsionen einhergeht, weist eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen mit HSV-1 und eine erhebliche Morbidität auf. Eine derartige disseminierte HSV-1-Infektion der Haut (Eczema herpeticatum, im Folgenden: EH) ist eine häufige Ursache für Krankenhausaufenthalte von AD-Patient:innen (Seegräber et al. 2019). Dass auch andere Viruserkrankungen der Haut bei AD-Patient:innen zu schwerwiegenden Komplikationen führen, legt nahe, dass bei diesen Patient:innen Mechanismen vorliegen, die die Immunreaktion auf verschiedene Erreger beeinflussen. Daher wollen wir hier Phänotypen und Risikofaktoren identifizieren, die mit schweren Verläufen der HSV-1-Reaktivierung bei diesen Patient:innen in Verbindung stehen. Dieses Projekt basiert auf einer Kohorte von Patient:innen mit schweren HSV-1-Infektionen sowie Kontrollprobanden, welche aktuell im Rahmen des Exzellenzclusters RESIST („Resolving Infection Susceptibility“) rekrutiert wird. Die generelle Anfälligkeit gegenüber Infektionserkrankungen wird mithilfe eines Fragebogens gezielt analysiert. Parallel werden Immunzellen der Studienteilnehmer in vitro mit Antigenen von Pathogenen stimuliert und die Sekretion verschiedener Immunmediatoren mittels Multiplex-Analysen quantifiziert. Die Verknüpfung der Daten soll zur Identifikation von Risikofaktoren genutzt werden.

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Prof. Dr. Thomas Werfel (Projektleiter) | Prof. Dr. Heiner Wedemeyer, Prof. Dr. Markus Cornberg (Co-Betreuer)

Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie

Einfluss von Biologika zur Behandlung der Psoriasis auf klinische und immunologische Faktoren

In den letzten zwei Jahrzehnten sind eine Vielzahl an zielgerichteten Therapien zur Behandlung der moderaten bis schweren Psoriasis vulgaris zugelassen worden. Durch die Inhibition spezifischer pathomechanistisch relevanter Proteine (TNFa, IL-17, IL-23) sind bemerkenswerte Erfolge in der Behandlung erzielt worden. Wiederkehrend kommt die Diskussion auf, in welchem Umfang diese zielgerichteten Therapien Einfluss auf die Leberfunktion sowie die antivirale Immunantwort haben. Pathophysiologische Betrachtungen untermauern die Hypothese, dass die IL-17 Inhibition eine hepatische Inflammation sogar positiv beeinflussen könnte. Um diese Forschungsfragen zu beleuchten, sollen in dem Projekt Psoriasis Patienten, die neu auf eine Biologika Therapie eingestellt werden, zu Beginn sowie im Verlauf nach 12 Wochen Therapie betrachtet werden. Vergleichend sollen Patienten, die bereits eine Biologika-Therapie erhalten, in die Studie eingeschlossen werden. Untersucht werden die drei Wirkstoffklassen der TNFα-, IL-17- sowie IL-23 Inhibitoren. Hierbei werden neben den laborchemischen Parametern ALT, AST und γGT ebenfalls ein FibroScan sowie der CAP-Wert der Leber durchgeführt. Ergänzend und zum Ausschluss möglicher Confounder in den Analysen soll mittels eines Fragebogens die Komorbidität und Begleitmedikation sowie Größe und Gewicht erfasst werden. Ebenfalls sollen zu den Zeitpunkten Blutentnahmen erfolgen. Hierbei werden PBMCs isoliert und CMV-, EBV- und Influenza-spezifische T-Zellen untersucht. Ergänzend sollen Proteom-Analysen des Serums mit Hilfe des Olink® Inflammation Panel erfolgen (Expertise bezüglich der Technik publiziert u.a. (1)). Die Laborarbeit wird von technischen Assistenten übernommen, die Datenauswertung wird aber im Rahmen des Projekts erfolgen.

Zusammenfassend stellt das dargelegte Projekt die erste prospektive, real-life Studie zur Leberfunktion und antiviralen Immunantwort bei Biologika Therapie von Psoriasis Patienten dar. Die Ergebnisse sind von hoher Wichtigkeit für den klinischen Alltag bezüglich der Behandlung von Patienten mit Psoriasis.

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Prof. Dr. Markus Cornberg (Projektleiter) | Dr. Christian Niehaus, PD Dr. Linda Feldbrügge, Prof. Dr. Frank Pessler (Co-Betreuer:in)

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie

Immunzellen als prädiktive Biomarker für den klinischen Verlauf in Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und Aszites

Bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose kommt es häufig zu einer hepatischen Dekompensation, die von einer systemischen Entzündung begleitet wird und schließlich zu einem akutauf-chronischen Leberversagen (ACLF) führen kann. Eine der häufigsten Folgen der hepatischen Dekompensation ist die Ansammlung einer erheblichen Menge Aszites in der Bauchhöhle, die ferner durch pro-inflammatorische Immunreaktionen, wie zum Beispiel im Rahmen einer spontanbakteriellen Peritonitis (SBP) die systemische Hyperinflammation aggravieren kann. In Vorarbeiten konnten wir bereits zeigen, dass der Aszites von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose große Mengen an Zytokinen (z.B. IL-6) beherbergt und folglich ein pro-inflammatorisches Immunmilieu aufweist (1). Ebenso konnten wir kürzlich zeigen, dass CXCR6+CD69+ CD8 T-Zellen aus dem Aszites positiv mit Markern der Krankheitsschwere (Bilirubin, INR) korrelieren. Daher ist unsere Hypothese, dass bestimmte Immunzellpopulationen zur Hyperinflammation und Krankheitsentwicklung bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose beitragen und mit dem Krankheitsausgang assoziiert sind. In diesem Projekt werden zelluläre Immunantworten bei Patienten mit dekompensierter Leberzirhose und Aszites analysiert und mit dem Krankheitsverlauf korreliert. Es wird zudem zwischen Patienten mit unterschiedlichen Ätiologien der Leberzirrhose (Virushepatitiden, Ethyltoxisch, Nichtalkoholische Steatohepatitis) unterschieden. In einem zweiten Schritt wird untersucht, welche Substanzen (z.B. JAK-Inhibitor, mTOR-Inhibitor, Itaconat-Derivate) in der Lage sind, die Hyperinflammation, ausgelöst durch die zelluläre Immunantwort, zu verringern.

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Prof. Dr. Markus Cornberg (Projektleiter) | Dr. Manfred Gogol, Dr. Jennifer Debarry (Co-Betreuer:in)

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie

Senkung postoperativer Infekte durch maßgeschneiderte Therapien bei älteren Betroffenen (smart) – Bedeutung epigenetischer Signaturen auf Immunzellen

Mit Blick auf den demographischen Wandel plant das Zentrum für Individualisierte Infektionsmedizin (CiiM), gemeinsam mit der MHH-Klinik für Unfallchirurgie ein Pilotprojekt an der Schnittstelle von Infektions- und Unfallmedizin. In einer einzigartigen Studie mit 500 Teilnehmenden sollen diejenigen Faktoren identifiziert werden, die das Risiko für eine postoperative Infektion bei älteren Betroffenen erhöhen. Im Mittelpunkt der Untersuchung stehen Über-70-Jährige, die z.B. nach einem Oberschenkelhalsbruch (Femurfraktur) operativ versorgt werden müssen. Ziel ist es, durch die Erfassung und Auswertung aller relevanten Untersuchungsdaten und moderner Analysemethoden die wichtigsten Risikofaktoren zu ermitteln, und so den Grundstein dafür zu legen, dass die Infektanfälligkeit für einzelne Patienten/Patientinnen besser vorhergesagt und präventive Versorgungsmaßnahmen zielführend eingesetzt werden können. In diesem Teilprojekt von smart wird die Bedeutung epigenetischer Signaturen von Immunzellen analysiert und mit klinischen Parametern und dem postoperativen Ergebnis hinsichtlich des Infektionsrisikos korreliert.

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Prof. Dr. Benjamin Maasoumy (Projektleiter) | Prof. Dr. Bernhard Meyer, Dr. Lisa Sandmann, Prof. Dr. Michael Ott, PD Dr. Amar Deep Sharma (Co-Betreuer:in)

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie

Evaluation klinischer und biochemischer Marker zur Beurteilung von Frailty und Sarkopenie bei PartientInnen mit Leberzirrhose und portaler Hypertension

Der klinische Langzeitverlauf von PatientInnen mit Leberzirrhose ist von zahlreichen Faktoren abhängig. Ein Risikofaktor für das Auftreten zirrhosebedingter Komplikationen ist dabei das Vorhandensein von Frailty und hier u.a. Sarkopenie. PatientInnen mit Frailty und Sarkopenie haben ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten von bakteriellen Infektionen oder hepatischer Enzephalopathie, welche wiederum mit einer erhöhten Mortalität einhergehen. Die Diagnose von Frailty und/oder Sarkopenie wird bei einem Großteil der PatientInnen nicht zuverlässig gestellt, da einfach durchführbare diagnostische Tests fehlen. Das Ziel dieses Projekts ist daher die Evaluation neuer laborchemischer und klinischer Tests zur Diagnose von Frailty und Sarkopenie bei PatientInnen mit Leberzirrhose sowie deren Verlauf nach erfolgreicher Behandlung von portaler Hypertension mittels TIPS-Anlage.

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Prof. Dr. Benjamin Maasoumy (Projektleiter) | Dr. Julius Schmidt, Dr. Tammo Tergast (Co-Betreuer)

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie

Therapierefraktärer Aszites unter dem Aspekt von Diuretika-Intoleranz und Diuretika-Intraktabilität – Patient*innencharakteristika, natürlicher Verlauf und Einfluss von TIPS-Anlage

Das Auftreten von Bauchwasser (Aszites) ist die häufigste Komplikation von Patient*Innen mit Leberzirrhose und ist die Folge eines Hochdrucks im Blutstromgebiet vor der Leber. Bei Patient*Innen mit Aszites erfolgt zunächst die Rekompensation mittels Punktion und Ablassen des Bauchwassers, sowie Gabe von entwässernden Medikamenten (Diuretika). Die Diuretika können je nach Bedarf bis zu einer gewissen Grenze gesteigert werden. Ab einer bestimmten Dosierung ist keine weitere therapeutische Wirkung mehr zu erwarten. Sollte es unter maximaler diuretischer Therapie weiterhin zu punktionswürdigem Aszites kommen, spricht man von sog. Diuretika resistentem Aszites (DR). Bei Patient*Innen mit Leberzirrhose und Aszites liegt ein effektiver Volumenmangel im arteriellen System vor. Eine weitere Reduktion des Volumens, z.B. durch Diuretika, kann so insbesondere das Auftreten von Nierenversagen begünstigen. Sollte es in diesem Zusammenhang wegen der diuretischen Therapie zu Komplikationen kommen, spricht man von Diuretika intolerantem Aszites (DI). Beide Fälle werden unter dem Begriff „therapierefraktärer Aszites“ zusammengefasst. Inwieweit sich jedoch der klinische Verlauf von Menschen mit DR und DI unterscheidet ist aktuell unerforscht. Weiterhin ist unklar, ob das Auftreten von DR und DI bei Patient*Innen, bei denen noch kein Diuretika-assoziiertes Nierenversagen aufgetreten ist, vorhergesagt werden kann. Bei therapierefraktärem Aszites empfehlen die aktuellen Leitlinien eine Lebertransplantation in Betracht zu ziehen. Leider ist diese Option in Zeiten von Organknappheit nur sehr begrenzt möglich.

In diesem Fall kann jedoch die Implantation eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS) zu einer Symptomkontrolle führen, da dieser durch einen Kurzschluss von Venen vor und hinter der Leber den Hochdruck effektiv senken kann. Inwieweit sich das Vorliegen von DR der DI zum Zeitpunkt der TIPS Anlage auf den klinischen Verlauf auswirkt ist aktuell jedoch unklar. Wir möchten in diesem Projekt nun erforschen, ob zum Zeitpunkt einer aszitischen Dekompensation anhand von Biomarkern bereits ersichtlich wird, welche Patient*Innen im Verlauf DR oder DI entwickeln. Wir glauben, dass renale, hämodynamische und vasodilatatorische Biomarker bei Patient*Innen mit DI erhöht sind, als Ausdruck der empfindlicheren Kreislauf- und Nierenfunktion. Weiter glauben wir deshalb ebenfalls, dass DI nach TIPS-Anlage mit einem erhöhten Risiko für renale und hepatische Komplikationen einhergeht. Zuletzt soll der „natürliche Verlauf“ von Individuen mit DI und DR in einer Kohorte von Patient*Innen mit TIPS Kontraindikation untersucht werden. Wir denken, dass Menschen mit DR irgendwann ein DI entwickeln. Für die Untersuchung der Fragestellungen werden verschiedene Patient*Innenkohorten untersucht, die größtenteils bereits erhoben und aufgearbeitet sind.

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Prof. Dr. Benjamin Maasoumy (Projektleiter) | Dr. Katharina Hupa-Breier, PD. Dr. Marius Vital, Prof. Dr. Mark Brönstrup (Co-Betreuer:in)

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie

Der Einfluss einer Ernährungstherapie auf Infektionen, die systemische Inflammation und das Mikrobiom bei PatientInnen mit fortgeschrittener Leberzirrhose

Das Ausmaß der systemischen Inflammation ist ein bedeutsamer prognostischer Marker bei PatientInnen mit fortgeschrittener Leberzirrhose (LZ). Sie ist assoziiert mit einer Immundysfunktion, dem Auftreten von Infektionen und hepatischer Dekompensation (z.B. einer hepatischen Enzephalopathie, Aszites und akut-auf-chronischem Leberversagen). Zentral in der Pathophysiologie ist die intestinale Translokation von Bakterien und bakteriellen Bestandteilen. Kurzkettige Fettsäuren (SCFA), welche durch Darmbakterien bei dem Abbau von Ballaststoffen produziert werden, haben neben der Ernährung der Kolonozyten auch einen wichtigen Einfluss auf den Erhalt der Darmbarriere sowie anti-inflammatorische Prozesse. Eine darauf ausgelegte Ernährung ist bei PatientInnen mit Leberzirrhose daher von besonderer Bedeutung.

Dieses Projekt untersucht erstmalig den Effekt einer spezifischen Ernährungsberatung sowie den Einfluss der oralen Substitution der kurzkettigen Fettsäure Propionat bei PatientInnen mit fortgeschrittener Leberzirrhose und portaler Hypertension. Hierbei liegt der Fokus auf Einfluss auf Infektionen, die systemische Inflammation und den Erhalt der Darmbarriere. Als Inflammationsmarker werden einerseits IL-6 und CRP verwendet. Daneben untersuchen wir die Veränderungen in der Darmmikrobiota und korrelieren diese mit dem Inflammationsstatus. Zudem betrachten wir den Einfluss der Ernährungsintervention (Beratung und/oder Supplementation) auf den klinischen Verlauf der Erkrankung (Häufigkeit von klinischen Komplikationen der Leberzirrhose: Infektionen, hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom, ACLF) sowie auf die Mortalität. Hierfür verwenden wir einerseits retrospektive Daten aus einem bestehenden Kollektiv und erheben daneben prospektive Daten zu dem Einfluss einer Propionatsubstitution.

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Prof. Dr. Mechthild Westhoff-Bleck (Projektleiterin) | Prof. Dr. Kai G. Kahl, Dr. Friederike Löffler (Co-Betreuer:in)

Klinik für Kardiologie

Interaktionen von Herzinsuffizienz und dem Knochenstoffwechsel bei Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern und deren prognostische Bedeutung

In Deutschland liegt ein Vitamin D-Mangel, der durch Lebensstil modifizierbar ist, bei ca. 30% der Allgemeinbevölkerung vor. Experimentelle und klinische Daten sprechen dafür, dass einem Vitamin-D-Mangel eine zentrale Bedeutung bei der Herzinsuffizienz assoziierten Morbidität und Mortalität zukommt. Das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz im Rahmen eines cardiorenalen Syndroms ist prognostisch ungünstig und mit dem Auftreten signifikant niedrigerer Vitamin-D-Spiegel assoziiert.

Vitamin-D, Parathormon und das in Osteozyten gebildete Hormon Fibroblast growth factor (FGF)-23 spielen eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Calcium/Phosphat-Stoffwechsels, indem die Aufnahme über den Darm, die Mineralisierung der Knochen und die renale Phosphatausscheidung moduliert werden. Experimentelle Daten legen nahe, dass ein Vitamin-D-Mangel zu einer Progression einer Herzinsuffizienz beitragen kann. Vitamin-D-Rezeptor-Knockout-Mäuse zeigten höhere Renin-Spiegel und eine konsekutive Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldesteron-Systems. Beim Menschen konnten Forman et al. zeigen, dass ein Vitamin-D-Mangel mit einem erhöhten Angiotensin-II-Spiegel einhergeht.

FGF-23 bewirkt bereits vor dem Auftreten eines sekundären Hyperparathyreodismus eine vermehrte renale Phosphatausscheidung und verminderte Resorption von Calcium und Phosphat und führt so zu einer verminderten Knochenmineralisierung. Erhöhte Spiegel sind bei nicht kongenitalen Vitien mit einer ungünstigen Prognose der Herzinsuffizienz assoziiert.

Angeborene Herzfehler sind durch eine hohe Prävalenz einer primären Rechtsherzinsuffizienz charakterisiert, während die Herzinsuffizienz nicht angeborener Herzfehler häufiger durch eine Linksherzinsuffizienz gekennzeichnet ist. Es ist anzunehmen, dass eine bei einer Rechtsherzinsuffizienz auftretenden enteralen Stauung regulatorischen Prozessen der enteralen Mineralresorption eine größere Bedeutung zukommt als bei einer primären Linksherzinsuffizienz.

Bislang ist die prognostische Bedeutung eines Vitamin D-Mangels, eines sekundären Hyperparathyreodismus und von FGF-23 als möglichem frühen Marker einer progredienten Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei Erwachsenen mit angeborenen Herzfehlern ungeklärt.

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Prof. Dr. Thomas Skripuletz (Projektleiter) | Prof. Dr. Yang Li, Dr. Lea Grote-Levi (Co-Betreuerinnen)

Klinik für Neurologie

Konstruktion und Evaluation eines klinischen Scores zur Einschätzung des Therapieverlaufs einer allogenen T-Zell-Therapie bei Patienten mit einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) stellt eine lebensbedrohliche, opportunistische Infektion des zentralen Nervensystems dar. Durch eine immunsuppressive Konstitution, beispielsweise bedingt durch eine onkologische Erkrankung, eine chronische Virusinfektion (z.B. Humanes Immundefizienz Virus) oder eine immunsuppressive Therapie bei Transplantation/Autoimmunerkrankung, erleiden die Betroffenen eine Reaktivierung einer latent bestehenden Infektion durch das Humane Polyomavirus 2 (HPyV-2), welche zu einer lytischen Destruktion des Hirnparenchyms führt. Bisher existiert keine wirksame zugelassene Therapie.

Das aktuelle Therapiekonzept basiert auf einer Rekonstitution des kompromittierten Immunsystems, wobei dies je nach Grunderkrankung bei den meisten Betroffenen nicht ausreichend zu realisieren ist. Der adoptive Transfer allogener virus-spezifischer T-Zellen ist derzeit ein vielversprechender experimenteller kurativer Therapieansatz, welcher auf der Rehabilitation des kompromittierten Immunsystems mittels Gabe HLA-teil-kompatibler virus-spezifischer T-Zellen gesunder Fremdspender beruht. Ein weiterer experimenteller Therapieansatz setzt auf die Applikation eines Immuncheckpoint-Inhibitors, wie Pembrolizumab, um bei nachgewiesenen patienteneigenen virusspezifischen T-Zellen jene zu aktivieren. Bei einer Mehrzahl der behandelten Patienten konnte bisher ein sehr positives Therapieansprechen verzeichnet werden, bei einigen wenigen Patienten konnte der natürliche Krankheitsverlauf jedoch nicht beeinflusst werden. Mittels strukturierter Verlaufskontrollen einschließlich liquorchemischer, bildmorphologischer und serologischer Diagnostik sowie klinischer Einschätzung inklusive Erhebung verschiedener Scores zur Objektivierbarkeit wird das Therapieansprechen engmaschig monitoriert. Die aktuell erhobenen klinischen Scores, aus anderen Teilbereichen wie beispielsweise dem Demenz-Spektrum, spiegeln jedoch zu ungenau den klinischen Verlauf unter eingeleiteter Therapie dar. Primäres Ziel dieses Projektes ist die Konstruktion und Evaluation eines spezifischen Scores zur Objektivierbarkeit des Therapieansprechens.

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Prof. Dr. Karin Weißenborn (Projektleiterin) | Dr. Gerrit M. Große, Dr. Johanna Ernst (Co-Betreuer:in)

Klinik für Neurologie

Genetische Prädiktoren atrialer natriuretischer Peptide in der ätiologischen Diagnostik des ischämischen Schlaganfalls

Patienten, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben, weisen ein erhöhtes Risiko für ein erneutes zerebrovaskuläres Ereignis auf. Zur Senkung dieses Risikos ist eine wirksame und adaptierte sekundärpräventive Therapie essentiell. Um diese zu etablieren, ist die Kenntnis über die Schlaganfallursache maßgeblich entscheidend. Folgende Schlaganfallätiologien werden unterschieden: Makro-, Mikroangiopathie, Kardioembolie, andere gesicherte Ursachen und unklare Ursachen. Wird ein Schlaganfall als „unklarer Ursache“ klassifiziert, bestehen Unsicherheiten bezüglich der optimalen Sekundärprophylaxe. Es gibt verschiedene Ansätze, in denen molekulare Biomarker zur Bestimmung der individuellen Schlaganfallätiologie beitragen könnten. Aus Vorarbeiten ist bekannt, dass hohe mid-regionale pro atriales natriuretisches Peptid-(MR-proANP) Plasmakonzentrationen mit einer geringeren atherosklerotischen Belastung (1), jedoch mit einem erhöhten Risiko für einen kardioembolischen Schlaganfall (2, 3) einhergehen – also möglicherweise einen Differenzierungsmarker zwischen häufigen Schlaganfallätiologien darstellen. Deshalb möchten wir in diesem Projekt erstmals die Aussagekraft genetischer Varianten des MR-proANP und die entsprechenden zirkulierenden Peptidhormonvorstufen als Indikatoren für den Schlaganfallmechanismus untersuchen.

Single Nucleotide Polymorphismen (SNPs) im Natriuretic Peptide A (NPPA)-Gen, welches das atriale natriuretische Peptid (ANP) als Endstufe des MR-proANP codiert, gehen mit einer erhöhten Konzentration von ANP einher (4). Die NPPA-SNPs sind im Kontext der Schlaganfallätiologien noch nicht ausreichend untersucht. Im Rahmen einer bereits rekrutierenden phänotyp-basierten genetischen Assoziationsstudie soll in diesem Projekt analysiert werden, ob SNPs im NPPA-Gen mit einer erhöhten Serumkonzentration von MR-proANP einhergehen und ob die Prävalenz dieser genetischen Varianten mit dem kardioembolischen Schlaganfall in Abgrenzung zu den anderen Ätiologien assoziiert ist.

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Prof. Dr. Karin Weißenborn (Projektleiterin) | Dr. Holger Leitolf, Dr. Ramona Schuppner (Co-Betreuer:in)

Klinik für Neurologie

Einfluss des Lipoprotein a auf die Plaquekomposition an der A. carotis interna anhand von Ultraschallkriterien

Lipoprotein a (LP(a)) ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse und wiederkehrender Schlaganfälle [1]. In der Vergangenheit konnte bereits eine Assoziation zwischen Lp(a) und atherosklerotischen Plaques an der A. carotis interna gefunden werden: Patienten mit erhöhten Lp(a)-Werten hatten einen höheren Anteil nekrotischer Plaques und dünner oder rupturierter Fibrinkappen, welche nachweislich mit einem erhöhten Risiko einer Plaqueruptur und damit einem höheren Schlaganfallrisiko assoziiert sind [2, 3]. Die in den Studien verwendeten Methoden waren entweder MRA, CTA oder KM-basierter Ultraschall. In der klinischen Anwendung stehen jedoch häufig nur einfache Ultraschallsysteme zur Verfügung. Nach Änderung der Leitlinien hin zu einer Empfehlung für die Bestimmung des LP(a) einmal im Leben eines Patienten, sowie die für 2024/25 erwartete Möglichkeit der therapeutischen LP(a)-Senkung mittels Antisense Oligonukleotiden werden wir in Zukunft häufig vor der Frage stehen, welche unserer Patienten wir mit LP(a)-Senkern behandeln sollen, insbesondere vor dem Hintergrund einer Erhöhung des LP(a) in der Bevölkerung von 20-30 %.

Ziel des beantragten Projekts ist es einen möglichen Zusammenhang der Lp(a)-Konzentration im Blut mit der Komposition und Morphologie von atherosklerotischen Plaques der A. carotis interna anhand von Ultraschallkriterien zu untersuchen und diese zwischen Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall und Patienten ohne ischämischen Schlaganfall zu vergleichen. Eine Kontrollmessung des LP(a) bei den Schlaganfallpatienten nach 3 Monaten, soll die Erhöhung im Rahmen einer akuten Phase-Reaktion ausschließen. Hierzu liegen bislang wenige Daten in diesem Patientenkollektiv vor.

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PD Dr. Hans Worthmann (Projektleiter) | Dr. Desiree Weiberg, Dr. Maria M. Gabriel (Co-Betreuerinnen)

Klinik für Neurologie

Hirnstoffwechselstörung und Neurodegeneration bei Patienten mit linksventrikulärem Assist Device- Eine Hirn Fluordesoxyglukose (FDG)-Positronenemissionstomographie (PET) Studie

Text folgt.

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PD Dr. Hans Worthmann (Projektleiter) | Dr. Anna-Lena Boeck, Dr. Johanna Ernst (Co-Betreuerinnen)

Klinik für Neurologie

Team is brain: Etablierung eines Stroke Team Trainings und Einfluss auf die Versorgungszeiten des akuten Schlaganfalls

Text folgt.

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Dr. Christian Hinze (Projektleiter) | Prof. Dr. Wilfried Gwinner (Co-Betreuer)

Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen

Modellierung von Nierentransplantatüberleben als digitales Tool zur Entscheidungsfindung bei Organangeboten

Die Nierentransplantation ist die wirksamste Behandlung für eine terminale Niereninsuffizienz und bietet die beste Chance für Patienten1 zu einem normalen und gesunden Leben zurückzukehren. Sie bietet eine bessere Lebensqualität, reduziert drastisch die Sterblichkeitsraten und ist im Vergleich zur langfristigen Dialyse kosteneffektiver. Leider befinden wir uns jedoch in einer Zeit der Organknappheit, mehr noch, wir sind zudem sehr oft mit Organen von Spendern mit ausgeprägten Vorerkrankungen konfrontiert. Als klinische Entscheider ist dann die Abwägung zwischen Nutzen und potentiellem Schaden für den Patienten im Mittelpunkt. Diese Entscheidungsfindung ist nicht trivial, braucht viel Erfahrung und birgt zudem sehr viele Freiheitsgrade. Aus dieser Problemkonstellation ergeben sich natürlich Bestrebungen Ärzten bei dieser Entscheidungsfindung zu helfen. Hierzu wurden verschiedene Scoringsysteme entwickelt, um anhand verschiedener Spender- und Empfängerdaten angeben zu können wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass ein Transplantat eine gute Funktion erlangen wird. Leider sind dieses Scores oft nicht mit relevanten klinischen Endpunkten verbunden und ihre Anwendbarkeit für ein spezifisches Zentrum ist unklar. Die Medizinische Hochschule Hannover (MHH) hat eines der größten Nierentransplantationsprogramme in Deutschland mit ca. 150 Nierentransplantationen im Jahr. Die angebotenen Nieren werden seit mehr als 10 Jahren in einem standardisierten Format von Eurotransplant angeboten, die Empfänger sind klar den entsprechenden Spenderorganen zuordenbar. Im Projekt sollen die existierenden Scores für Nierentransplantate zusammengetragen werden und auf den angebotenen Nieren der letzten 10 Jahre berechnet und bewertet werden anhand relevanter klinischer Verlaufsparameter wie zum Beispiel der Transplantatfunktion nach 1 Jahr. Außerdem soll ein eigenes Machine Learning (ML)-Modell entwickelt werden, um die relevanten Variablen im Kontext der MHH für eine gute und schlechte Transplantatfunktion zu ermitteln. Die so gewonnenen Daten sollen in einer wissenschaftlichen Arbeit veröffentlicht und im Idealfall das generierte ML-Modell zur Entscheidungsfindung im klinischen Kontext genutzt werden.

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Prof. Dr. Dr. Anette Melk (Projektleiterin) | Dr. Carl Grabitz, Dr. Rizky Sugianto (Co-Betreuer:in)

Klinik für pädiatrische Leber-, Nieren- und Stoffwechselerkrankungen

Medikamentöse Therapietreue als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankung nach Transplantation im Kindesalter

Kinder und Jugendliche nach Transplantation haben ein hohes Risiko für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse im späteren Lebensalter und dadurch eine deutlich gesteigerte Mortalität. In Studien lassen sich bereits im Kindesalter subklinischen Endorganschäden des kardiovaskulären Systems beschreiben. Ein wesentlicher Risikofaktor hierfür ist die arterielle Hypertonie, welche in besonders betroffenen Kollektiven bis zu 90% betragen kann und eine orale antihypertensive Therapie notwendig macht. Die polypharmazeutische Behandlung stellt besonders im Kindesalter ein Herausforderung dar und Untersuchungen gehen von aus, dass über 50% der Patient:innen die verschriebene Medikation nicht vollständig einnehmen. Durch qualitative Messung von Medikamenten-Metaboliten im Urin ist es möglich die Therapietreue (engl. adherence, Adhärenz) objektiv zu ermitteln. Unsere Kernhypothese ist, dass die Adhärenz gemessen an Medikamenten und deren Metaboliten in Urinproben mit Güte der Blutdruckeinstellung korreliert und damit Auswirkungen auf die subklinischen Parameter des kardiovaskulären Endorganschadens hat.

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Prof. Dr. Dr. Anette Melk (Projektleiterin) | Dr. Jeannine von der Born, Damaris Werner, Dr. Rita Beier (Co-Betreuerinnen)

Klinik für pädiatrische Leber-, Nieren- und Stoffwechselerkrankungen

Einfluss der Stammzelltransplantation (SZT) auf die kardiale Schädigung bei pädiatrischen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML)

Kinder nach Stammzelltransplantation (SZT) haben ein hohes Risiko für kardiovaskuläre (CV) Morbidität und Mortalität. Studien zeigten bereits im Kindesalter ein hohes Ausmaß an subklinischen Endorganschäden des CV Systems. Unklar ist allerdings bisher inwieweit die SZT oder aber bereits die vorausgegangene Chemotherapie für diese Veränderungen verantwortlich sind. Diese Arbeit soll sich insbesondere auf die kardiale Schädigung durch die SZT fokussieren. Dafür erfolgt der Vergleich von 1. pädiatrischen Patienten, die eine AML-BFM (akute myeloische Leukämie-Berlin Frankfurt Münster) Therapie erhalten haben mit 2. Patienten, bei denen zusätzlich im Verlauf eine allogene SZT erforderlich wurde. Ziel ist es, diese in der Regel subklinischen kardialen Schädigungen echokardiographisch zu detektieren und zu charakterisieren. Neben systolischen Parametern liegt der besondere Fokus auf frühen Anzeichen für Veränderungen diastolischer Parameter, im Sinne einer veränderten Compliance des linken Ventrikels. Eine Abnahme der Compliance des linken Ventrikels sowie ein reduzierter Globaler Longitudinaler Strain (GLS) wurde im Rahmen von Chemotherapien mit Anthrazyklinen bereits beschrieben. Unsere eigenen Vorarbeiten an gesunden Kindern zeigen, dass diastolische Funktionsparameter sehr sensitiver Parameter für frühe subklinische Veränderungen im Zusammenhang mit CV Risikofaktoren sein können. Zusätzlich sollen mögliche Einflussfaktoren, wie beispielsweise das Vorhandensein weiterer klassischer und nicht-klassischer CV Risikofaktoren, auf diese Veränderungen herausgearbeitet werden, um zukünftig diagnostische und therapeutischen Ansätze daraus abzuleiten.

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PD Dr. Alexandra Neyazi (Projektleiterin) | Prof. Dr. Thomas Skripuletz, Dr. Franz Felix Konen (Co-Betreuer)

Klinik für Psychiatrie, Sozialpsychiatrie und Psychotherapie

Depressive Störungen und Liquor cerebrospinalis – neue Biomarker für Diagnose und Prognose

Zum Ausschluss organischer Akutpathologien, z.B. infektiöser oder autoimmuner Enzephalitiden, stellte die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis schon immer einen integralen Bestandteil der psychiatrischen Diagnostik dar. Aufgrund erweiterter Erkenntnisse zu hormonellen, autoimmunen und neurodegenerativen Prozessen bei psychiatrischen Erkrankungen ergeben sich in der Erforschung affektiver Störungen aktuell komplexere Fragestellungen. Patienten mit Multipler Sklerose (MS) stellen hierbei eine vulnerable Patientengruppen dar, die besonders häufig unter depressiven Störungen leidet. Im Falle der MS ist jedoch nicht eindeutig geklärt, ob diese psychiatrischen Auffälligkeiten als Teil der Grunderkrankung zu verstehen sind oder komorbid bestehen. Zur weiteren Beantwortung dieser Fragestellungen wurde das „CAP-Konsortium“ (Cerebrospinal fluid Analysis in Psychiatry) des Liquorforschungsverbundes des Norddeutschen Psychiatrieverbundes unter federführender Leitung der Medizinischen Hochschule Hannover (PD Dr. Neyazi) gegründet. In diesem prospektiven, multizentrischen Projekt (Hannover, Hamburg, Göttingen, Magdeburg) werden kontinuierlich Probenmaterial und klinische Parameter von psychiatrisch erkrankten Patienten von allen beteiligten Standorten gesammelt und zur Verfügung gestellt. Weiterhin wurde in Kooperation mit der Klinik für Neurologie mit dem Aufbau einer prospektiven, multidisziplinären, u.a. auch psychiatrisch begutachteten MS Kohorte begonnen (aktuell n=88).

In der hier vorgeschlagenen Promotionsarbeit soll der Kollegiat sich am weiteren Aufbau der CAP-Kohorte sowie der prospektiven MS Kohorte beteiligen und die Rolle liquorchemischer, klinischer und paraklinischer Parameter insbesondere bei Patienten mit affektiven Störung mit und ohne komorbide MS untersuchen. Diese Arbeiten werden einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der diagnostischen und prognostischen Rolle der Liquoranalyse psychiatrischer Patienten leisten.

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Prof. Dr. Tanja Zimmermann (Projektleiterin) | Dr. Kathrin Matthias, Dr. Steve Ehrlich (Co-Betreuer)

Klinik für Psychosomatik und Psychotherapie

Was wird aus unserer Familie? Bedarfsanalyse bei Eltern mit einer Krebserkrankung

Eine Krebserkrankung geht häufig neben körperlichen auch mit psychischen Belastungen einher, welche nicht nur die erkrankte Person betreffen, sondern auch das familiäre Umfeld. Jedes Jahr erhalten ca. 37.000 Eltern mit minderjährigen Kindern die Diagnose Krebs. Die elterliche Erkrankung kann bei allen Familienmitgliedern zu einer erhöhten, psychischen Belastung (insbesondere Angst und Depressivität) und einer Zunahme an psychischen Folgeerkrankungen führen. Bei Krebserkrankten mit minderjährigen Kindern kommen zu den allgemeinen krankheitsbezogenen Einschränkungen und Sorgen auch noch Befürchtungen hinsichtlich der weiteren Entwicklung der Kinder dazu. Darüber hinaus erlebt nicht nur der erkrankte Elternteil diese psychische Belastung, sondern auch der gesunde Elternteil und die minderjährigen Kinder. Eine Krebserkrankung belastet das Familiensystem in vielfältiger Weise: Alltagsabläufe gehen verloren, Aufgaben und Rollen müssen neu definiert werden und die Unterstützung der Kinder kann häufig nicht mehr im gewohnten Ausmaß erfolgen. Somit können sich die elterlichen Belastungen und Sorgen auf die Belastung der Kinder auswirken, aber auch umgekehrt führen die Sorgen um Verhaltensauffälligkeiten und psychische Erkrankungen der Kinder zu zusätzlichen Belastungen bei den Eltern. Interessanterweise scheint nicht das Ausmaß der Krebserkrankung über psychische Belastungen zu entscheiden, sondern der Umgang in der Familie mit der Situation. In der klinischen Routine werden betroffene Familien allerdings bisher nicht ausreichend identifiziert und erhalten somit keine adäquaten Unterstützungsangebote.

In dieser Studie soll zum einen das Ausmaß der psychischen Belastung krebskranke Eltern erfasst werden, sowie die Belastung der Kinder (aus Sicht der Eltern). Zum anderen soll der Bedarf für Unterstützungsangebote sowie deren Inhalte und Formate aus Sicht der Eltern detailliert erhoben werden. Bisherige Studien zeigen, dass vorhandene Unterstützungsangebote nicht in erwartetem Maße in Anspruch genommen werden. Daher gilt es potentielle Barrieren der Inanspruchnahme zu identifizieren. Die Ergebnisse dieser Studie sollen dazu beitragen, an der Medizinischen Hochschule ein Unterstützungsangebot für krebskranke Eltern und ihre Kinder zu etablieren.

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PD Dr. Diana Ernst (Projektleiterin) | Prof. Dr. Torsten Witte, Dr. Matthias Schefzyk (Co-Betreuer)

Klinik für Rheumatologie und Immunologie

Screening für Akne inversa und primäres Sjögren Syndrom in der Gynäkologie

Unterdiagnostik von primären Sjögren Syndrom (pSS) und Akne inversa (AI)

Das primäre Sjögren Syndrom ist die häufigste Kollagenose mit einer Prävalenz von ca. 1:100 und geht in 50% aller Fälle auch mit einer extraglandulären Beteiligung einher. Viele Patienten werden beim Zahnarzt, Augenarzt oder HNO Arzt zuerst vorstellig. Aus eigenen Daten wissen wir jedoch, dass auch in den anderen Fachgruppen wie Pneumologie und Neurologie regelhaft pSS Patienten mit extraglandulären Beteiligung erstmalig vorstellig werden. Ca. 40-60% aller Patientinnen mit pSS geben auch Scheidentrockenheit an. Es ist allerdings völlig unbekannt wie groß der Anteil von pSS Patientinnen ist, die sich mit Sicca Symptomatik der Scheidenschleimhaut beim Gynäkologen vorstellen.

Eine andere, wahrscheinlich unterdiagnostizierte Erkrankung ist Akne inversa (AI). Sie wird häufig von betroffenen Patientinnen aus Schamgefühl nicht dermatologisch vorgestellt, kann aber bei den gynäkologischen Vorsorgeuntersuchungen auffallen. Es gibt keine Daten wie häufig AI nicht zur dermatologischen Vorstellung führt.

Die Studie soll der Verbesserung der Diagnostik und Versorgung von Patientinnen mit pSS und AI dienen. Insbesondere beim pSS kann eine frühe Diagnosestellung den Verlauf einer extraglandulären Manifestation entscheidend beeinflussen, da eher therapeutische Maßnahmen zum Einsatz kommen können.

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PD Dr. Diana Ernst (Projektleiterin) | Dr. Anselm A. Derda, Dr. Kristina Sonnenschein (Co-Betreuer:in)

Klinik für Rheumatologie und Immunologie

Vergleich der Endothelfunktion beim primären Sjögren-Syndrom mit und ohne small fiber Neuropathie mit Atherosklerose

Beim primären Sjögren-Syndrom (pSS) handelt es sich mit einer Prävalenz von 1:100 um die häufigste Kollagenose. Sie betrifft hauptsächlich Frauen im mittleren Erwachsenenalter. Die Sicca-Symptomatik der Augen und des Mundes ist ein typisches Merkmal für diese Erkrankung, die durch eine autoimmune Entzündung der Drüsen hervorgerufen wird. Jedoch geht diese Erkrankung in 50 % der Fälle auch mit extraglandulären Manifestationen einher. Durch Autoantikörper sowie Klinischer unter Suchung und bei Bedarf einer Speicheldrüsenbiopsie wird die Diagnose gestellt. Sowie bei den meisten Autoimmunerkrankungen besteht auch beim pSS ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. So kommt auch zu Veränderungen des Endothels.

Um festzustellen, ob bei Patienten mit pSS mit und ohne Small-Fiber-Neuropathie mit Atherosklerose nicht-autoimmuner Ätiologie ein signifikant höheres Risiko für eine endotheliale Dysfunktion besteht, soll die Endothelfunktion als Marker für die schwere der atherosklerotischen Veränderungen untersucht werden. Ziel dieser Studie ist es, zu erforschen, ob die endotheliale Dysfunktion mit dem Schweregrad des pSS (gemessen mit dem ESSDAI), dem Behandlungserfolg mit Hydrochloroquin und der Krankheitsdauer korreliert. Darüber hinaus sollen Korrelationen zwischen der mittels Pulsamplitudentonometrie gemessenen endothelialen Dysfunktion und etablierten Autoantikörpern sowie neuen Biomarkern wie Antikörpern gegen oxidiertes LDL untersucht werden. Es besteht bereits eine umfangreiche Daten- und Biobank, die die zurückgegriffen werden kann und weiter ausgebaut werden soll.

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Prof. Dr. Emmanouil Liodakis (Projektleiter) | Dr. Manfred Gogol (Co-Betreuer)

Klinik für Unfallchirurgie

Delirprävalenz bei unfallchirurgischen Patienten ≥65 Jahre – Vergleich der Detektionsprävalenz von Confusion Assessment Method – (3D-CAM) und EEG-Monitoring mit dem Deltascan Brain State Monitor

Delir ist eine schwerwiegende Komplikation im postoperativen Verlauf. Die Häufigkeit ist assoziiert mit dem kalendarischen Alter, dem Vorbestehen von kognitiven Einschränkungen, dem Vorliegen von nicht-physiologischen Zuständen (z.B. Hyponatriämie), der Zahl von Ko-Morbiditäten, der Zahl von eingenommenen Medikamenten u.a. Ein Delir kann sich hyperaktiv, hypoaktiv und zwischen den Zuständen wechselnd äußern. Das Delir ist assoziiert mit einer Vielzahl negativer Outcomes wie z.T. verlängerte stationäre Krankenhausbehandlungsdauer, höhere Kosten, erhöhter Rate an verbleibender kognitiver Einschränkungen, Pflegebedürftigkeit, Pflegeheimeinweisungen und Mortalität. Für eine frühzeitige Intervention hinsichtlich der Vermeidung und/oder Reduktion delirogener Faktoren ist es essentiell das Auftreten eines Delirs rechtzeitig zu erkennen. Die Diagnostik des hyperaktiven Delirs bereitet dabei aufgrund des Patientenverhaltens weniger Probleme, während das hypoaktive Delir häufig nicht erkannt wird.

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Prof. Dr. Stephan Sehmisch (Projektleiter) | Dr. Jan-Dierk Clausen, Jorge Mayor Ramirez (Co-Betreuer)

Klinik für Unfallchirurgie

Analyse des Outcomes nach proximalen Humerusfrakturen bei geriatrischen Patienten in den ersten 6 Monaten – Vergleich zwischen der operativen Behandlung mit inverser Prothese und konservativer Behandlung

Die Arbeit soll das Outcome bei geriatrischen Patienten mit proximaler Humerusfraktur evaluieren. Verglichen werden soll die konservative Therapie und der operativen Behandlung mit einer inversen Prothese sein hinsichtlich der Möglichkeit, sich selbstständig im Alltag zu versorgen, des Schmerzniveaus und der Schulterfunktion. An der MHH werden jährlich etwa 200 geriatrische Patienten mit proximalen Humerusfrakturen in der Notaufnahme behandelt. Sowohl im Falle der der operativen Behandlung mit einer inversen Prothese, als auch im Falle der konservativen Behandlung, werden diese Patienten nach 2, 6 und 12 Wochen sowie nach 6 und 12 Monaten in der Sprechstunde nachbehandelt. In diesem Rahmen erfolgen dann die klinisch-radiologische Verlaufskontrollen. Gleichzeitig soll hier dann durch die/den Doktorand*in die klinische Untersuchung und die Erhebung der primären und sekundären Outcome Parameter erfolgen. Die Antragsteller verfügen zusätzlich über aktuelle Registerdaten von allen Patienten mit proximalen Humerusfrakturen die seit 2017 an der MHH behandelt wurden, so dass die biometrische Machbarkeit gewährleistet ist und eine entsprechende Kohortengröße erzielt werden kann um somit eine hohe wissenschaftliche Qualität zu gewährleisten. Diese Patienten sollen zusätzlich zu den neuen Patienten retrospektiv nachuntersucht werden.

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